“药监局修订缬沙坦国标 限定致癌物含量”

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药监局修改缬沙坦国标限定致癌物质含量

曾经引爆华海药业“毒素门”，一个月内市值蒸发了60亿美元。 致癌物质的含量规定不得超过几千万分之三

华海药业“毒素门”引起了缬沙坦降压药中含有毒性杂质的监督管理关注。 8月20日，国家药监总局发布了《缬沙坦公示稿》，计划修改缬沙坦国家标准。 在新撰改的文件中，国家药监总局指出，有必要明确判断生产工艺形成n-亚硝基二甲胺( ndma )的可能性，必要时验证生产工艺，产品中n-亚硝基二甲胺的含量符合规定

华海药业跨国召回缬沙坦降压药

药监局修改了国标，限定了缬沙坦的毒性杂质含量，预定对降压药高度重视，来源于一个月前发生的华海药业“毒素门”。

7月8日晚，华海药业宣布，在对缬沙坦原料药生产技术进行优化判断的过程中，在未知杂质项目下，发现并鉴定了其中一种未知杂质n-亚硝基二甲胺。 调查了该杂质系缬沙坦的制造过程中产生的固有杂质，含量极少。 但是，企业承认这种杂质含有基因毒性。

去年10月，世界卫生组织国际癌症研究机构发表的致癌物质清单初步参考，明确了n -亚硝基二甲胺在级别2a的致癌物质清单中。

据悉华海药业生产的缬沙坦主要用于轻、中度原发性高血压的治疗，当时企业缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。 年度华海药业缬沙坦原料药销售金额为人民币3.28亿元。

了解华海药业的相关情况，欧洲药品管理局、德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多个国家相继发表了召回公告。 欧洲药品管理局7月宣布开始审查浙江华海药业株式会社含有缬沙坦原药( api )的制剂，在审查期间，欧盟相关国家的政府也召回了该公司提供的含有缬沙坦原药的制剂。

但是事件并没有就此结束，7月13日、16日，华海药业发布了两次公告，经过检查，企业销售的缬沙坦原料药也与国内相关，企业决定自主召回国内外销售的缬沙坦原料药。

同样是缬沙坦的生产方，润都株和天宇株也受到了波及。

8月5日，润都株式会社宣布，生达制药企业将润都株式会社供给的缬沙坦原料药送往第三方机构进行检查，检测出极微量的n-亚硝基二甲胺成分，在下一帧回收含有该成分的4种药品，停止生产该药 对此，润都株进行了自检，用检查法定量为0.08ppm，低于国家暂定标准。

8月6日，天宇股份有限公司宣布，在与中国台湾宇直泰贸易股份有限公司的信息表达后，企业得知从2批缬沙坦原料药中检测出了n-亚硝基二甲胺。

各地区的ndma限度标准陆续制定

有趣的是，华海药业在多个公告中反复强调，华海药业的生产技术已经得到相关国家注册部门的批准。 企业发现这种杂质时，各国监督管理部门尚未制定对n-亚硝基二甲胺杂质可接受控制限度的领域标准的企业缬沙坦原料药的技术变更都得到各国药监部门的批准，在符合法规标准的基础上合规产生

根据国家药监总局的公示稿，这次修改缬沙坦药典标准之前的版本位于《中国药典》年版第二部分第1547页。 据记者调查，本书第1547页-1549页分别记载了缬沙坦、缬沙坦片、缬沙坦胶囊的释义，所有释义都没有提到n-亚硝基二甲胺的限度问题。

另一方面，“毒素门”事件发生后，7月29日，国家药监总局信息发言人在应对该事件时，国家药监局与欧洲ema、美国fda等保持密切的信息表达和联系，及时发布国际监督管理机构发布的风险判断公告和动态 “根据毒理学数据推测n -亚硝基二甲胺的每日最大摄入量为0.1g，相当于欧洲ema暂定参考限值0.3ppm (每天服用320mg缬沙坦计算)”。

上述标准与目前预定修订的“几千万分之三”标准相同。 7月，国家药监总局根据这个限定值，对国内生产的缬沙坦原料药生产公司7家(包括华海药业)进行了风险调查，除了华海药业缬沙坦原料药ndma杂质超过限制值外，其他国内缬沙坦原料药生产公司、NNA

另外，据媒体报道或受此影响，8月2日，中国台湾地区监管部门新宣布n-亚硝基二甲胺杂质限值不能超过0.1ppm，也就是几千分之一。 韩国8月6日宣布缬沙坦中的n-亚硝基二甲胺限度标准为0.3ppm，与我国大陆标准相同。

焦点1

华海药业市值蒸发超过60亿

受“毒素门”事件的影响，华海药业股价下跌，1月份市值超过60亿元。

在缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的公告后，华海药业于7月5日、7月6日、7月9日连续3个交易日累计下跌幅度超过20%以上。

7月13日，根据华海药业公告，国内销售的药品中也含有亚硝基二甲胺，这天企业的市场价格维持在293.23亿元，下一个交易日下跌到272.72亿元。 此后的一个月内，华海药业市值持续下跌，8月7日降至230.15亿元的最低点，不到一个月华海药业市值就超过了60亿元。

面对持续下跌的股价，8月10日，华海药业公告称，企业实际控制陈保华计划在6个月内通过上海证券交易所系统增收企业股票，累计增收数在100万股以上500万股以下，这次增资不设置价格区间，陈保华为企业股票

截至8月20日回收，华海药业股价报19.36元，下跌0.26%，市值242.16亿元。

在赔偿方面，华海药业表示，由于在美国实施自主召回而产生的损失企业现在无法正确估计，根据药店的库存数据，企业还可能积极停止美国市场的供给，面临供给停止带来的赔偿损失

华海药业相关药品的销售量目前预计影响不大。 根据企业公告，去年华海药业国内缬沙坦原料药销售收入约1396万元，企业预计今年上半年销售收入约1284万元。 去年，企业美国缬沙坦制剂的销售收入为2043万美元，预计企业缬沙坦制剂的销售额约为1100万美元。 由于这次事件发生在7月至8月，对企业业绩的影响还需要等待第三季度报告的发表。

焦点2

哈三联等5家下游企业“踏雷”

受影响的不仅仅是制药公司。 根据国家药监总局7月29日的发表，国内采用华海药业缬沙坦原料药共涉及6家制剂生产公司，分别是湖南千金湘江药业股份有限企业、重庆康刻尔制药有限企业、海南皇隆制药股份有限企业、哈尔滨三联药业股份有限企业。 除了第一家公司的药品没有发货外，其他5家生产公司的上市产品中ndma超过了限制值，停止采用华海药业缬沙坦原料药，按规定召回了相关药品。

上述6家公司中，哈尔滨三联药业股份有限公司为上市企业湖南千金湘江药业股份有限公司为上市企业千金药业控股子公司江苏万高药业股份有限公司借用南卫股份有限公司曲线上市。 海南皇隆制药股份有限公司是新三板挂企业。

7月15日，根据哈三连夜公告，企业使用华海药业缬沙坦原料药生产的缬沙坦分散片年及年第一季度销售收入额分别约为1713.29万元及386.23万元，销售收入占营业收入的比例分别约为1.49%及0

到目前为止，哈三联回答了新京报记者。 企业缬沙坦分散片不在海外销售，召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的缬沙坦分散片的相关员工。 哈三联7月末与经销商共同实施了召回事业。

新三板企业皇隆制药在年报中指出，企业报告期间的营业收入和利润主要来自缬沙坦分散片的销售，近三年的销售收入占母公司同期营业收入的55%，企业收入和利润来源相对集中。 这个产品的生产、销售出现异常的话，会对企业的业绩产生很大的影响。

与其他几个被提名的企业不同，千金药业于7月17日在互动平台上宣称，企业子公司湖南千金湘江药业的降压药缬沙坦胶囊的原料药不由华海药业提供，企业的生产经营状况正常。

7月30日，千金药业宣布，千金湘江上市的缬沙坦胶囊从未采用从华海药业购买的缬沙坦原料药。 千金湘江从华海药业购买的缬沙坦原药只用于缬沙坦片剂的开发等。

年千金湘江向新赛科企业购买缬沙坦原料药15085kg，实现缬沙坦胶囊销售16845万元，实现净利润1540万元，利润贡献占企业当期利润比重的6.24%。 (记者林子)