热门:从诺奖到维C神话：一位天才科学家的荣与辱（上）

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他是现代量子化学的创始人，也是分子生物学研究的先驱之一。 由于对量子力学原理和分子结构的深入理解，少壮得志，被称为天才的轮询具有以他卓越的删除频繁轻松建立模型的能力，一次被化学和生物学难题包围，风景再也没有了。 但是，成名后，他执着于维生素c神话成为医学史上的笑话，人生的最后25年里非常悲伤……进入任何药店和保健品店，在各种各样的架子上都能看到维生素c的身影。 不仅仅是大小药片和胶囊，也作为糖果和饮料。 维生素c在任何多种维生素健康食品的配方中都占有一席之地，是不折不扣的维生素之王。 除此之外，维生素c作为添加物广泛加入到各种加工食品中。 全世界每年工业生产的维生素c使用量约为8万吨，价值近10亿美元，其中95%由中国提供。 维生素c是人(和动物)体内一系列重要的催化酶辅助因子，直接参与胶原蛋白、弹性蛋白等结缔组织的重要成分的合成。 其另一重要的生化功能是作为还原剂抗氧化剂向细胞内的多种生化反应提供电子。 因为人体内不能自己合成必要的维生素c，所以是饮食中必要的营养成分。 世界卫生组织( who )推荐的健康成人维生素c的每日摄取量为45毫克。 世界各国推荐的每日摄入量略有不同，中国为100毫克，美国为65毫克到90毫克。 吃饭中维生素c长时间不足，会导致严重的结果。 但是，维生素c广泛存在于各种蔬菜水果中，现代人正常饮食的情况下，摄取的维生素c对健康有足够的馀地，维生素c缺乏症极为罕见。 所以，为什么工业生产的维生素c产品还有这么巨大的市场？ 如果这是因为维生素c对维持健康很重要，空气和水是维持生命不可缺少的东西，为什么没有人把这些作为健康食品呢？ 这是20世纪最优秀的科学家兼社会活动家之一的力量的错。 维生素c的发现维生素c的化学名称是抗坏血酸 有这个名称是因为维生素c长时间缺乏会引起坏血病，第一症状是从骨骼疼痛、牙龈肿胀出血、黄疸、水肿、发热、痉挛、重症出血到死亡。 被尊为西方“医学之父”的古希腊学者苏格拉底在他的医学著作中记载了坏血病的症状。 从16世纪开始的地理大发现时期，欧洲各国，特别是葡萄牙和西班牙，使船队远赴世界各地，船员们长年在海上航行，无法及时补给新鲜蔬菜水果，坏血病的发病率和死亡率很高。 据估计，从16世纪开始的300年间，坏血病夺去了至少200万欧洲水手的生命。 坏血病的病因是在20世纪初发现的 1907年，挪威有两名医生霍斯特( axel holst )和弗洛里希( theodor frølich )研究渔民营养缺陷引起的另一种常见病——脚气病。 他们想把豚鼠作为脚气病的动物模型进行实验，结果意外地发现，当他们简单地给豚鼠喂由谷物和面粉组成的饲料时，豚鼠发生了典型的坏血病症状。 给予新鲜的苹果、卷心菜和柠檬汁可以改善症状，表明豚鼠可以作为坏血病的动物模型。 这个动物实验为维生素c的发现奠定了重要的基础，但这个发现可以说是幸运的。 我们知道今天很多动物体内可以自己合成必要的维生素c，所以饲料中维生素c不会不足而导致坏血病。 唯一的例外是豚鼠、猴子和人类。 1911年出生于波兰的生物化学家冯克( casimir funk )也在研究脚气病。 他看了复印件，报道说光吃精米就容易脚气，吃糙米没问题。 冯克受到启发，认为可以从糙米中分离出来防止脚气病，称之为“抗脚气病因子”。 冯克进一步建议，食物中含有一点防止不同疾病的重要成分。 除了“抗脚气病因子”之外，还有“抗粗皮病因子”、“抗坏血病因子”、“抗病因子”。 冯克把这种物质统称为“维生素”。 冯克说的这四种必需营养成分分别被命名为维生素b1、b3、c、d。 冯克从糙米中阴差阳错得到的其实是维生素b3，不是他自己认为的“抗脚气症因子”维生素b1。 1927年，匈牙利生物化学家森特哲尔吉( albert szent-györgyi )在伦敦剑桥大学研究生物体内的氧化还原反应。 他从动物肾上腺中发现了具有强大抗氧化功能的有机酸性物质，精制得到结晶，将其命名为六硼酸，研究并发表了其化学性质。 关于己酸的生物学功能，推测有维生素c的可能性，但直到4年后用豚鼠模型进行实验，被证实了。 因为森特哲尔吉获得了1937年的诺贝尔生理学或医学奖。 1933年，出生于波兰的瑞士化学家莱克斯坦( tadeusz reichstein )以葡萄糖为原料，利用微生物发酵产生山梨糖，然后通过一系列化学反应将山梨糖转化为维生素c，以生产维生素c的工业化 这种做法被称为赖氏化学法，沿袭了30多年。 到了1960年代末，中国科学院微生物研究所和北京制药厂的科研人员改进了莱氏法，代替了使用第二次微生物发酵在莱氏化学法中使用的化学反应步骤的一部分，简化了生产工艺，降低了价格。 这种新的两步发酵法已经成为大规模生产现代维生素c的第一种方法。 维生素c的故事到此为止，作为本文主角的20世纪最有名的化学家，诺奖获得者莱纳斯·鲍林( linus pauling，1901-1994 )两次闪耀。 第一个用量子力学点亮化学的人是1901年2月28日，保龄球出生在美国俄勒冈州波特兰。 9岁的时候，他父亲，药店老板，不幸因病去世，离开母亲带着小保龄球和他妹妹生活在贫困的边缘。 14岁的时候，保龄球在朋友家看了一套化学实验玩具，非常喜欢哪种化学物质产生的颜色、烟、气味等奇怪的变化。 回家后，他从附近废弃的钢铁厂找了一些废弃器材，凑到自己的“化学实验室”里，从此开始了他对化学的一生追求。 天资聪明的轮询引起了体贴的中学化学老师的观察并指导了他。 为了母亲赚钱和补助家庭，保龄球和朋友在塞蒙家这个地下室设置了“博蒙实验室”，打算为附近的奶牛养殖户提供廉价的乳脂含量测定服务，奶场主们完全信任这两个乳臭未干的毛头伙伴 鲍林15岁进入高中毕业班后，充分修完了学分，满足了俄勒冈州立大学(俄勒冈州立大学的前身)的入学要求。 但是他需要两个美国历史课程的成绩才能高中毕业。 鲍林请求校长允许破格在最后学期修完了这两门必修课，但被校长拒绝了。 结果，他高中毕业，只能以同等学力进入俄勒冈农学部，学习化学工程学。 直到45年后，鲍林获得了两次诺奖，获得了高中母校颁发给他的荣誉毕业证书。 在大学里，轮询的化学知识取得了飞跃性的进步。 他半工半读，每周在教室和实验室工作40个小时，不仅处理自己的学费，还帮助家庭。 由于化学系教师不足，鲍林自己还没毕业就开始给本科生上课了。 有些课程他刚毕业，下学期上台讲课。 这个经验非常有助于保龄球的自信和演说能力，同时他接触了各种化学期刊，给了他了解化学行业最新研究进展的机会。 化学中关于分子结构的一个基本问题是原子如何相互结合形成分子。 根据当时教室传授的观念，每个原子都有一些“钩”和一些“眼”，一个原子的钩挂在另一个原子的眼睛上，形成一个“化学键”，由此结合两个原子成为分子。 对于这些“钩”和“眼”到底是什么，完全没有证明，鲍林对此不满，决心寻找这个最基本的化学问题的答案。 1922年毕业于保龄球大学，获得了化学工程学学位，但他决定从化学工程学转向化学理论，投身于研究事业。 他选择了位于南加州洛杉矶附近的年轻加利福尼亚理工大学，成为该校招收的第一届研究生之一。 在加利福尼亚理工大学，保龄球学会了用x射线衍射研究晶体结构，利用这一新技术检测出了晶体和分子中原子的相对排列位置。 仅三年，他就以最好的成绩顺利毕业了。 1925年，24岁的保龄球获得物理化学和数学物理博士学位，立即获得奖学金在欧洲留学了15个月。 在20世纪初的欧洲，以玻尔、海森堡、巴勃利、鲍恩、薛定谔为代表的物理学家们发生了物理学革命，用新理论——量子力学来解释原子的结构。 以前传递的原子结构模型——一些电子被否定，因为行星绕着太阳转，绕着原子核转，不符合一系列新的实验数据。 正好这时来的轮询像鱼一样得到水，在慕尼黑、哥本哈根、苏黎世这些量子力学的摇篮里飞来飞去，像饥饿一样吸收最新的量子力学观念和相关的数学做法，最先掌握这些新知识的少数棒棒糖 他被量子力学揭示的微观物理世界之美深深吸引，曾经考虑转行主修理论物理。 但是最后，他决定继续专注于化学，但不是以前流传下来的化学，而是由新的物理学理论转化的化学，这种转换从对化学键的新认知开始。 1927年，鲍林回到加利福尼亚理工大学，就任助理教授。 这时的加利福尼亚理工大学已经成为美国西海岸新崛起的学术重镇，聚集了最优秀的科学家们。 在以诺贝尔物理奖获得者米利坎为首的物理学部中，每年发表的物理学论文数量在全美各大学中都位居首位。 化学系在知名化学家噪声( arthur noyes )的指导下进入了世界化学研究的前沿，但鲍林斯的到来带来了量子力学的最新做法和观念。 一年后，现代实验生物学的创始人摩根( thomas morgan )加入了加利福尼亚理工大学，成立了生物学部，成为遗传学、进化生物学、胚胎学研究的大本营。 在这样的环境中，自信满满的保龄球利用在欧洲学到的量子力学方法，从大学本科时代开始研究在他脑子里徘徊的化学键问题。 他攻读博士学位时进行的用x射线研究晶体结构中的原子排列位置的工作，为研究化学键提供了坚实的基础。 轮询的第一个目标是碳原子 x射线晶体学的研究表明，每个碳原子可以分别由一个化学键和四个原子结合。 这四个原子在正四面体的顶点，碳原子在中心。 为什么碳原子正好形成这样的结构呢？ 为了回答这个问题，保龄球利用量子力学的原理计算了正四面体中心碳原子与周围原子的化学键长度和指向，并与x射线测量的观测结果进行比较，建立了明确他的理论解释是否正确的模型。 这个战略最难的地方是，在量子力学相关的计算极其多而复杂，没有电子计算机的时代，保龄球和他的研究生们的“人脑计算机”无论多么棒，完全做不到。 为了克服这个困难，唯一的方法是做一点假设，引出第一关键，忽略第二参数，简单近似地解决需要计算的问题。 保龄球由于对量子力学和化学的深入理解和不屈不挠的努力，在1930年12月的一个晚上，解释碳原子正四面体结构的工作终于取得了突破。 1931年2月，保龄球把他的结果写在论文上，加上大标题“化学键的本质”投稿到《美国化学学报》。 轮询认为这篇论文是他一生发表的850篇科研论文和专业书籍中最重要的一篇。 因为那个复印件很新奇，所以部找不到合适的审阅者，最终没有审阅就直接发表了。 同年，爱因斯坦被加利福尼亚理工大学邀请成为短期访问学者，其间参加了保龄球报告会。 得知现代最伟大的物理学家在听众席上，鲍林特别认真地解释了他的发现。 会后，一位记者问爱因斯坦关于这个年轻化学家的报告有什么评论，爱因斯坦耸耸肩微笑着说:“对我来说太多了，太杂乱了。 “爱因斯坦的回答可能只是为了发送追踪情报的记者，但对当时的很多化学家来说，轮询工作至少进行了10年。 他们完全不知道什么是量子力学，数学水平有限，或者不理解保龄球的一系列复杂计算。 在他们看来，真正的化学是在试管烧瓶中玩弄化学反应制成的，不是纸上用笔计算的。 第一篇题为“化学键的本质”的论文发表后，鲍里斯一发不可收拾，平均每五周发表一篇重要的论文。 包括前后共7篇“化学键本质”系列的复印件，进一步深化和扩大了他关于化学键的研究。 他的量子力学方法不仅能解释另一种越来越多、复杂的已知分子结构，而且能正确预测未知的分子结构和性质。 新学科量子化学诞生了，保龄球成为了正确的创始人。 到了1935年，鲍林骄傲地这样写道。 “关于化学键的本质，我认为我已经基本上有了完美的认知。 “除此之外，鲍林的伙伴们也渐渐开始接受他的新思想。 轮询不仅是优秀的科学家，也是一流的推销员。 他四处旅行出席了各种会议，每个人都发挥了自己出色的口才，使用化学家能理解的语言，雄辩地留下了推广他的学说。 他频繁地写文章，发表大胆的理论推测，有时甚至不惜牺牲严格的数学推导。 轮询是一位很棒的教师 他认为化学课应该记述一堆单纯互不相关的观测结果，然后上升到统一的学科，具有坚实一致的理论基础，可以涵盖从无机化学到有机化学的各部门的分支。 他用新的化学键理论解释各种化学现象，从而组织教学文案，在课堂上教学生他的新化学观。 1939年，鲍林发表了汇集化学键理论大成的专集《化学键的本质、分子和晶体的结构:现代结构化学导论》，作为化学系高校研究生的教材。 但是，这巨著的影响远远超过了教室之外，成为20世纪最重要的化学经典著作，成为了全代化学家桌子上所需的圣经。 有史以来首次将化学现象描述为量子力学原理作用于化学键水平的自然结果。 可以观测到的化学性质，例如化合物的熔点、沸点由分子结构决定，分子结构由将原子固定在一定位置上形成分子的化学键决定，化学键由物理学家定义的原子的量子性质决定。 在分子生物学领地攻占城堡的1937年，诺伊斯去世，鲍林担任加利福尼亚理工大学化学系的主任。 36岁的鲍林已经是加利福尼亚理工大学的正教授( 29岁晋升)、美国科学院士( 32岁当选)、世界上生产最多的化学家之一，他的研究生涯才刚刚开始。 20世纪30年代中期，保龄球在克服化学键问题后，受到拥有高额研究费的洛克菲勒基金会和加利福尼亚理工大学以摩根为首的一流生物学家集团的影响，开始将观察力从无机物转移到生物大分子，特别是蛋白质分子的结构上。 与无机物的小分子相比蛋白质分子大得多，每个分子含有数百几千个原子，不能用对轮询很熟悉的x射线衍射法直接分解。 此外，蛋白质很难纯化，而且不稳定，稍微加热或机械搅拌会变性，失去功能。 根据当时流行的理论，蛋白质只是无定形的胶质，没有一定的分子结构。 为了探究蛋白质的结构问题，保龄球再次通过他对简单化学结构的深入理解，具有利用他卓越的删除复杂性轻松建立模型的能力。 构成蛋白质大分子的基本成分是小分子氨基酸 保龄球首先指导他的团队成员测定一些氨基酸的精确结构，根据这些结构，德国化学家费舍尔的想法，保龄球正确地提出了重要的理论:氨基酸分子是有点难扭曲化学键的首尾一贯的结果 后来，保龄球和他的合作者进一步发现，氨基酸长链组成的蛋白质分子在多个弱化学键的作用下，可以折叠成一定的形状，具有一定的生化功能。 这个弱的化学键叫做氢键 蛋白质的变性是因为这些氢键中断，蛋白质分子失去了正常的形态和功能。 1951年，保龄球发表了另一个由七篇论文组成的著名系列，在原子水平上揭示了一些蛋白质的结构。 其中含有氢键固定的螺旋状氨基酸链，称为α螺旋，是蛋白质分子最重要的基本结构成分之一。 这是另一个惊人的重大突破，打开了在分子层面认识生命活动的大门。 他成功的关键是首先明确构成生物高分子的亚基的结构，然后研究这些亚基是如何联系起来的。 他用化学和物理学的基本原理建立了假说，进而通过模型实验、改良假说，明确了生物高分子的结构，最后通过这些分子的化学结构说明了它们的生物学功能。 这一革命性的研究战略使他成为现代分子生物学研究的先驱之一。 在1930年代和1940年代，保龄球的研究活动不止这些。 鲍林意识到，光知道单一蛋白质分子的结构是不够的。 生命活动的关键不是每个分子的功能，而是不同分子之间的相互作用。 生物体如何产生与自己性状相同的后代？ 酶是如何结合特定的基质分子，催化特定的化学反应的？ 抗体怎么识别特定的外来抗原？ 这些都与生物分子的特异性有关 轮询首先从抗原和抗体的识别开始 经过大约10年的努力，到了1940年代，他终于明确抗原和抗体的精确匹配不是典型的化学方法，而是通过抗原和特定抗体分子形状的互补实现，像手套和手套一样实现的。 当两者的形状完全互补时，它们的相互接触非常密切，此时，以前传来的化学无关紧要的力，例如范德瓦尔斯力和氢键，可以起到结合抗原和抗体的作用。 这种结合对两者形状的要求极为严格，只有抗原和抗体分子上一个原子的位置正确才能实现。 发现抗原抗体结构互补的重要性后，鲍林认为同样的概念可能由酶和基质、气味和嗅觉受体，甚至基因也有两个互补的分子构成。 20年来，保龄球研究开始探索决定分子结构的化学键本质，直到弄清生物大分子的结构，明确生物大分子的相互作用，我觉得保龄球已经在分子层面掌握了生命活动的所有精髓。 他还能做点别的事了 1945年，在参加会议期间，鲍林在餐桌上与医生聊天，听取了医生关于镰状细胞贫血症这一疾病的谈话。 这是罕见的血液疾病，患者首先是黑人。 患者红细胞细胞从正常的圆盘状变化为弯曲的镰状，阻碍通过毛细血管，导致关节痛、凝血甚至死亡。 轮询特别感兴趣的是他听说的。 镰型细胞最先出现在静脉血中，而不是富含氧气的动脉血中。 在此之前，鲍林研究过负责红细胞氧输送的血红蛋白分子的结构。 他发现血红蛋白分子携带氧分子的时候和没有氧分子的时候的形式有点不同。 轮询推测镰状细胞中的血红蛋白分子与正常人不同，可能会像抗原抗体分子的结合一样相互粘连凝集。 加入氧气后血红蛋白分子的形状发生变化，粘性下降，恢复正常。 1946年，保龄球为他的两个学生布置了新课题:比较镰状细胞血红蛋白分子和正常血红蛋白分子的结构。 三年后，这个课题终于取得了结果。 电泳是一种可以根据带电电荷的大小灵敏地区分不同分子的新技术，表明镰状细胞血红蛋白分子的表面比正常分子具有更多的正电荷。 这又是一个惊人的发现，有人建议保龄球应该为此获得诺奖。 迄今为止，我不知道哪个疾病是由单独的分子引起的，一个分子带电的电荷的微小差异能决定生与死！ 鲍林给这种病起了个“分子病”的名字。 两个学生的进一步就业表明镰状细胞贫血症是遗传的，建立了分子医学和遗传学的婚姻。 不仅如此，轮询的观点从生物大分子微观结构的变化扩展到了这种变化的宏观效应。 20世纪60年代，他和同事提出了分子进化表的理论。 通过比较不同物种的同种生物大分子，例如血红蛋白分子的结构，评价这些物种间进化上的差异程度，利用分子突变速度的推测，可以得到测定物种进化领域时间的“分子钟”，在进化生物学研究中不可或缺 独占两个诺奖的唯一全能科学家万能的轮询曾经不仅仅是化学的基础研究。 在第二次世界大战中，他接受了美国政府的14个为军事用途服务的研究项目。 他开发了用于输血的人工血浆 他设计制造了潜水艇和飞机的氧气含量探测器，战后改良了这个产品适用于早产儿保育箱。 他还研究过炸药、火箭推进剂和穿甲弹的壳。 由于在这些活动中的出色表现，1948年，美国总统杜鲁门授予了他总统勋章。 这是为战争服务的美国平民能得到的最高报酬。 轮询的词典里好像永远只有“成功”一词。 但是，不知道失败和错误是什么的轮询，遭遇过悲惨的失败。 发表蛋白质的α螺旋结构后，鲍林将目标对准了dna的结构。 仅仅几个月，他就在缺乏足够数据的情况下，匆匆在《美国科学院院报》上发表了dna的三链螺旋模型，成为他化学研究生涯中最大的失误。 一年后的1953年，华生( james watson )和点击( francis crick )使用了保龄球策略，但根据更充分的实验数据，提出了正确的双链螺旋dna结构，获得了1962年的诺贝尔生理学或医学奖 轮询低级错误对曾经他尊敬的华生说:“巨人忘了大学的基础化学！ ”我吓了一跳。 在随后的许多年里，鲍林多次感到惭愧，有人问他为什么与这个诺奖级的重大发现失去了联系。 保龄球妻子伊娃只是开玩笑，一半认真地说:“那个( dna结构)问题这么重要，你为什么不更加努力呢？ ”。 我知道丈夫不像妻子，但鲍林好像没有听夏娃的逆耳忠言。 我真的吸取了教训。 自从保龄球《化学键的本质》一书出版以来，15年间他获得的各种科学奖励数不胜数，唯一的例外是诺奖。 他的学生到了1951年也获得了诺奖，但保龄球自己年复一年地掉进了孙山。 这位鲍林的解释是，根据诺贝尔的遗言，诺奖只是发行于单一的重大发现，他用一系列重大发现改造了整个化学，构建了巨大的结构化学理论体系。 “这就成了问题。 哪个是我最重要的发现？ ”。 1954年秋天，保龄球在康奈尔大学发表演讲。 有个记者在电话里找到他，一开始就说:“我获得了诺贝尔化学奖。 你觉得怎么样？ ”。 鲍林说:“你得了什么奖？ ”。 记者回答说是“化学” “获奖理由是什么？ ”。 鲍林想知道他的哪个发现获奖了。 听到记者从电信稿中读到“研究化学键的本质，以及在阐明许多杂质结构中的应用”，鲍林高兴地笑了。 这和其他为他30多年的化学研究生涯授予了终身奖。 获得诺贝尔化学奖标志着保龄球研究的一生巅峰。 在随后的十余年里，保龄球把大部分能量转移到实验室之外，成为世界上最有名的和平主义活动家之一。 这一转变是从第二次世界大战结束时开始的，原子弹在广岛和长崎造成的巨大破坏震惊了博林斯。 在妻子伊娃的影响下，鲍林加入了积极反对核武器的科学家行列，在冷战中也受到过联邦调查局的调查和制裁。 20世纪50年代，保龄球收集了证据，说明大气层核试验的放射性散射物会显着增加全世界的癌症发病率和新生儿的先天性缺陷率。 他从核试验影响健康的立场出发，大声反对核试验，被称为美国联邦政府的原子能委员会。 他完全利用了自己作为诺奖获奖者的号令，进行了演说，组织了示威。 1957年，他和妻子夏娃一起从全世界征集了11000名科学家的签名，提交联合国，呼吁禁止核试验。 1958年，鲍林说:“我不再需要战争了！ 》一书不仅要求禁止核试验，而且要求禁止所有战争。 保龄球的这一系列活动产生了很大的影响，直接或间接促进了美、苏、英三国缔结的部分禁止核试验条约。 1963年10月10日，在条约生效之日，保龄球获得了诺贝尔和平奖。 “我从1946年开始不懈努力。 因为不仅禁止核武器的实验、扩散和采用，而且反对以一切形式的战争处理国际争端。 “轮询是因为这成为史上唯一的两个单独获得诺奖的个体。 但是，从20世纪60年代开始，戴着诺奖桂冠的轮询一步一步地迷途，最终成为维生素c神话这一伪科学的最大推手。 这个变化是怎么发生的？ (续)第一参考资料1.usnationallibraryofmedicine.Profilesinscience:LinusPauling.Profiles.NLM.NIH.GOV/MM 转载许可请在“返朴”微信公众平台内联系后台 阅读原文。